索坦的不良反應

　　索坦是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，那麼你知道嗎?下面是小編為你整理的的相關內容，希望對你有用!

　　由於各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。

　　歐美支援本品上市的關鍵臨床研究的安全性資料：

　　下列資料來自660例受試者，其中胃腸間質瘤***GIST***雙盲、安慰劑對照研究***見【臨床研究】***中的受試者有202例，晚期腎細胞癌***RCC***陽***物對照研究***見【臨床研究】***中的受試者有375例，胰腺神經內分泌瘤***pNET***安慰劑對照研究***見【臨床研究】***中的受試者有83例。舒尼替尼治療胃腸間質瘤和腎細胞癌受試者的治療方案為起始劑量50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周***4/2方案***。胰腺神經內分泌瘤受試者的治療方案為起始劑量37.5mg，口服，每日一次，連續給藥，無停藥期。

　　胃腸間質瘤***GIST***、晚期腎細胞癌***RCC***或胰腺神經內分泌瘤***pNET***受試者最常見的不良反應***≥20%***是疲勞、乏力、發熱、腹瀉、噁心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便祕、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合徵、面板褪色、面板乾燥、毛髮顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關於潛在嚴重的不良反應：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全、腎上腺功能的討論見【注意事項】。胃腸間質瘤***GIST***、晚期腎細胞癌***RCC***和胰腺神經內分泌瘤***pNET***研究中發生的其他不良反應如下。

　　胃腸間質瘤***GIST***研究A中的不良反應

　　雙盲研究中受試者的中位治療持續時間，截至中期分析舒尼替尼組為2個週期***平均為3.0個週期，範圍為1～9個週期***，安慰劑組為1個週期***平均為1.8個週期，範圍為1～6個週期***。舒尼替尼組23例***11%***受試者發生了劑量減低，安慰劑組無受試者發生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例***29%***受試者和31例***30%***受試者發生治療中斷;分別有7%和6%的受試者因治療相關的非致死性不良反應而導致永久性停藥。

　　在試驗的雙盲治療期，兩個研究組治療後出現的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療後出現的3級或4級不良反應發生率分別為56%和51%。表1比較了兩組受試者治療後出現的常見的***發生率≥10%***不良反應發生率，舒尼替尼組的發生率較高。

　　索坦的注意事項

　　尚缺乏充分的中國人群臨床研究資料，建議在有本品使用經驗的醫生指導下使用。

　　面板和組織

　　面板退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應，可能因活性物質的顏色***黃色***造成。應告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現頭髮或面板脫色。其他可能的面板影響包括面板乾燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現水泡或偶見皮疹。

　　上述不良事件沒有累積效應，一般情況下可逆，通常不會導致治療終止。

　　需要警惕那些可導致死亡的罕見嚴重面板反應，已報道病例包括多形性紅斑***EM***、疑似Stevens-Johnson綜合徵***SJS***和中毒性表皮壞死鬆解症***TEN***。若出現疑似SJS，TEN，或EM的症狀或體徵***如漸進性加重的皮疹，常合併出現水泡或黏膜損傷***，應暫停舒尼替尼治療。如果確診SJS或TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似EM的病例中，在面板症狀消退後，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療;部分患者可接受舒尼替尼與皮質類固醇激素或抗組胺藥的聯合治療。

　　肝毒性

　　本品具有肝毒性，可能導致肝臟功能衰竭或死亡。已在臨床研究中***7/2281[0.3%]***及上市後臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發生。肝臟衰竭的表現包括黃疸、氨基轉移酶升高、和/或高膽紅素血癥伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎功能衰竭。在治療開始前、每個治療週期、以及臨床需要時應監測肝功能***ALT, AST, 膽紅素***。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應時應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。當患者在隨後的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降，或出現其他的肝功能衰竭徵狀時，不可重新開始給藥治療。

　　對於本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨基轉移酶>5.0倍ULN的患者中的安全性未經確認。

　　心血管事件

　　若出現充血性心力衰竭***CHF***的臨床表現，建議停止使用本品。

　　無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小於50%以及射血分數低於基線20%的受試者也應停止本品治療和/或減低劑量。

　　上市後曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用於對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多於安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤***GIST***的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例***11%***受試者和 3/102例***3%***受試者出現了治療相關的左心室射血分數 ***LVEF*** 低於正常值下限 ***LLN***。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復;5例受試者經處理後恢復正常***1例受試者減低劑量;4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療***;6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例***1%***受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤***GIST***研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者***舒尼替尼組<1%;安慰劑組為1%***死於心力衰竭;兩組各有2例受試者***舒尼替尼組為1%;安慰劑組為2%***治療後死於心臟驟停。

　　在既往未經治療的晚期腎細胞癌***RCC***受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 ***27%*** 和54/360例 ***15%*** 的受試者出現 LVEF值低於正常值下限***LLN***;分別有26例***7%***和7例***2%***的受試者出現LVEF值低於50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例***1%***受試者出現左心室功能障礙，2例 ***<1%***受試者診斷為充血性心衰***CHF***。

　　在胰腺神經內分泌瘤3期研究中，舒尼替尼組83例受試者中有2例***2%***報告發生心臟衰竭且導致死亡，而安慰劑組受試者無。

　　本品臨床研究中排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者，如心肌梗死***包括嚴重/不穩定性心絞痛***、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有症狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發作或肺栓塞的患者。目前尚不能明確伴隨上述症狀的患者發展為藥物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議處方醫生自行權衡藥物應用價值及其潛在的風險。此類患者接受本品治療時，應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床症狀和體徵，也應考慮進行基線和定期LVEF評估。對於沒有心臟危險因素的患者，應考慮進行基線射血分數的評估。

　　QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速

　　研究顯示本品可延長QT間期，且呈劑量依賴性。QT間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1%的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。

　　本品應慎用於已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常或可延長QT間期藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用本品時，應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質***鎂和鉀***。與CYP3A4強抑制劑合併用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度, 應慎用並考慮降低本品的劑量 ***見【用法和用量】***。

　　高血壓

　　應對高血壓患者進行血壓監測，並根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。

　　既往未經治療的晚期腎細胞癌***RCC***研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例***34%***和13/360例***4%***的受試者出現了高血壓;其中3級高血壓分別為50/375例***13%***和1/360例***<1%***。21/375例***6%***受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。

　　胃腸間質瘤***GIST***研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼組3級高血壓為9/202例***4%***;安慰劑組未觀察到3級高血壓。無受試者因高血壓而中斷治療。

　　在胰腺神經內分泌瘤***pNET***3期研究中，22/83例***27%***舒尼替尼組受試者和4/82例***5%***安慰劑組受試者發生高血壓。其中83例舒尼替尼組胰腺神經內分泌瘤受試者中有8例***10%***報告3級高血壓，而82例安慰劑組受試者為1例***1%***。7/83例***8%***胰腺神經內分泌瘤受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。1例因高血壓導致中斷治療。

　　無4級高血壓的報告。

　　既往未經治療的晚期腎細胞癌***RCC***研究中，舒尼替尼組32/375例***9%***和IFN-a組3/360例***1%***受試者發生了嚴重高血壓***收縮壓>200 mmHg或舒張壓>110 mmHg***。胃腸間質瘤***GIST***研究中，舒尼替尼組8/202例***4%***和安慰劑組1/102例***1%***的受試者發生了嚴重高血壓。 胰腺神經內分泌瘤研究中，舒尼替尼組8/80例***10%***和安慰劑組2/76例***3%***發生嚴重高血壓。

　　出血事件

　　上市後報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。

　　晚期腎細胞癌***RCC***研究中，舒尼替尼組140/375例 ***37%***和IFN-a組35/360例***10%***受試者發生了出血事件。大部分為1級或2級;僅有1例既往未經治療的受試者發生5級胃出血。

　　胃腸間質瘤***GIST***研究A的雙盲期，舒尼替尼組37/202例***18%***和安慰劑組17/102例***17%***受試者發生了出血事件。兩組分別有14/202例***7%***和9/102例***9%***受試者發生3或4級出血事件。此外，安慰劑組有1例受試者在治療第2週期出現致死性胃腸道出血。

　　在胰腺神經內分泌瘤***pNET***3期研究中，18/83例***22%***舒尼替尼組受試者發生除鼻衄之外的出血事件，而安慰劑組為8/82例***10%***。17/83例***20%***舒尼替尼組受試者發生鼻衄，而安慰劑組為4例***5%***。胰腺神經內分泌瘤研究中，1/83例***1%***舒尼替尼組受試者發生3級鼻衄，無一例受試者發生其它3或4級出血事件。而安慰劑組受試者3/82例***4%***發生3或4級出血事件。

　　鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期腎細胞癌***RCC***、胃腸間質瘤***GIST***及胰腺神經內分泌瘤***pNET***受試者中少見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。

　　舒尼替尼治療的受試者中曾觀察到腫瘤相關性出血。這些事件可能會突然發生，肺部腫瘤受試者可能會發生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。對於使用舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌、胃腸間質瘤和轉移性肺癌的患者，在臨床試驗中曾觀察到肺出血病例，其中某些是致命性的，這種情況在上市後使用過程中也有報道。尚未批准本品在肺癌受試者中應用。胃腸間質瘤***GIST***的研究A中，接受本品治療的202例受試者中有5例***3%***治療後出現3級和4級腫瘤出血，腫瘤出血最早發生在第1個週期，最晚發生在第6個週期;其中1例腫瘤出血後未接受進一步治療，其餘4例受試者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質瘤***GIST***的研究A中，安慰劑組未觀察到瘤內出血。對於這些事件的臨床評估應包括連續全血細胞計數***CBCs***和體檢。

　　胃腸道

　　嚴重且有時致死性的胃腸道併發症***包括胃腸穿孔***罕見於接受本品治療的腹腔內腫瘤患者。

　　胃腸道不良事件

　　噁心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關性胃腸道不良事件。針對需要治療的胃腸道不良事件的支援性護理可包括止吐或止瀉藥。

　　胰腺炎

　　在舒尼替尼臨床試驗中，曾報告過胰腺炎。在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和澱粉酶升高的情況。在患有各種實體瘤的受試者中，脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體徵或症狀。如果出現胰腺炎症狀，患者應停用舒尼替尼，並接受適當的支援性護理。

　　甲狀腺功能不全

　　建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查，甲狀腺功能低下或亢進的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。所有患者應在接受本品治療時密切監測甲狀腺功能不全的症狀和體徵，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全症狀和體徵的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測，並相應給予標準治療。

　　胃腸間質瘤***GIST***研究中，舒尼替尼組8例***4%***和安慰劑組1例***1%***受試者出現甲狀腺功能低下。既往未經治療的晚期腎細胞癌***RCC***研究中，舒尼替尼組61例***16%***和IFN-α組3例***1%***受試者出現甲狀腺功能低下。胰腺神經內分泌瘤3期研究中，6/83例***7%***舒尼替尼組受試者和1/82例***1%***安慰劑組受試者報告了甲狀腺功能低下的不良事件。

　　臨床試驗和上市後用藥經驗也報道了一些甲狀腺功能亢進事件，部分後續有甲狀腺功能低下發生。

　　癇性發作

　　在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外，有極少數 ***<1%*** 受試者出現癇性發作和可逆性大腦後部白質腦病綜合徵 ***RPLS*** 的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體徵/症狀***如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲***，應通過醫療管理控制病症，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼;在症狀緩解後，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

　　傷口癒合

　　接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現傷口癒合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現象發生。對於重大外科手術後何時開始治療的臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術後患者的康復程度，由臨床判斷是否重新開始給藥。

　　下頜骨壞死***ONJ***

　　臨床研究中罕見ONJ，上市後用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往或伴隨雙膦酸酯靜脈給藥，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合併或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。

　　侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼治療。

　　腫瘤溶解綜合徵 ***TLS***

　　罕見的致死性的腫瘤溶解綜合症TLS，在臨床研究及上市後的應用中報道不多。接受舒尼替尼治療前腫瘤負荷高的患者發生TLS的風險較高，應該嚴密監測，根據病情酌情用藥。

　　腎上腺功能

　　對於經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者，建議醫生在對本品開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。

　　大鼠和猴的14天至9個月的重複給藥的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性，其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC的0.7倍。腎上腺組織學變化的特徵為出血、壞死、充血、肥大和炎症。臨床研究中，獲得了336例受試者的CT/MRI資料，這些受試者接受1個或多個週期舒尼替尼治療，未發現腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400例受試者進行了ACTH刺激試驗，在ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者中，1例受試者在治療期間發展為持續的ACTH刺激試驗結果異常，但無法解釋其原因，可能與本品的治療有關。另外11例ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者，末次檢查結果異常，刺激後可的鬆峰值為12～1***μg/dL***正常值> 18 μg/dL***。沒有臨床證據表明這些受試者有腎上腺功能不全。

　　實驗室檢查

　　接受本品治療的患者應在每個治療週期開始時檢查全血細胞計數***CBCs***、血小板計數、血生化***包括血磷***。

　　壞死性筋膜炎

　　曾報告罕見的包括會陰在內的壞死性筋膜炎病例，部分為致死性。出現壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼治療，並立即接受適當的治療。

　　蛋白尿

　　曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合徵病例，推薦進行基線和定期尿分析，根據臨床指徵進行24小時的尿蛋白後續測定，監控患者蛋白尿發展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合徵患者或降低劑量後尿蛋白≥3 g仍重複出現的患者，終止舒尼替尼治療。

　　低血糖症

　　舒尼替尼已與有症狀的低血糖症有關，而低血糖症可能導致意識喪失，或需要住院治療。在臨床試驗中，使用舒尼替尼治療的2%的胃腸間質瘤***GIST***和晚期腎細胞癌***RCC***患者，和約10%的胰腺神經內分泌瘤***pNET***的患者發生低血糖。。對於使用舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤***pNET***的患者，已存在的血糖異常並非發生在所有經歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼治療中和停藥後，定期檢查血糖水平。評估是否需要調整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風險。

　　對駕駛和使用機器能力的影響

　　未進行過有關本品對駕駛或操作機械能力影響的研究。應告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。